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子宫内膜癌(别名:子宫体癌,子宫癌))

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    起源于子宫内膜腺体的恶性肿瘤,又称子宫体癌,绝大多数为腺癌。为女性生殖器三大恶性肿瘤之一,在我国子宫内膜癌远低于子宫颈癌,但在一些西方发达国家,本病高于子宫颈癌,位于妇科恶性肿瘤的首位。高发年龄为58~61岁,约占女性癌症总数的7%,占生殖道恶性肿瘤20%~30%,近年发病率有上升趋势,与宫颈癌比较,已趋于接近甚至超过。与长期持续的雌激素刺激,肥胖,高血压,糖尿病,不孕或不育及绝经等体质因素及遗传因素有关。
  子宫内膜癌治疗

  子宫内膜癌中医治疗方法

  抗癌中药治疗

  可作为综合治疗的措施之一,适用于一些不适合手术和放、化疗或手术后复发的患者。其克癌原理是:抑制癌瘤新生血管网的形成,阻断癌细胞的营养供应,切断癌细胞的新陈代谢渠道,造成癌瘤得不到营养来源而逐渐枯萎,废物不能排出而逐渐变性坏死,而且不伤害正常细胞。在增强机体自身的免疫功能,促进机体抗癌免疫监护系统的再生,激活各类杀癌细胞的同时,调节细胞周期引擎分子和细胞动力,使失控的癌细胞恢复正常的周期节律,让癌细胞发生逆转。该药配合放、化疗,可明显减轻放、化疗的毒副作用,提高白血球的数量。即使已失去手术、放化疗机会的晚期患者,也可控制转移、减除癌痛、改善证候、提高生存质量、延长带癌生存期。

  子宫内膜癌西医治疗方法

  由于子宫内膜癌转移播散规律认识的深入,对内膜癌病理组织学类型、分化程度、肌层受侵深度及淋巴转移等与预后相关因素的重视,使得FIGO1988年采用的手术-病理分期(surgical-pathologicstaging)在临床得以广泛应用。根据手术探查及病理检查的分期结果,对病变范围及影响预后相关危险因素作出准确地全面评估,结合病员全身状况选择制定最佳的治疗方案,对内膜癌患者进行个体化的治疗已成为当前总趋势。治疗的主要方法有手术(包括手术分期)、放射治疗(腔内,腔外放射)、化学抗癌药物及激素治疗。子宫内膜癌诊断时多为早期病变局限于子宫体,可用全子宫切除和双附件切除术,因而以往均认为其5年存活率高,是相对“好”的癌肿,但若仔细地对内膜癌患者存活资料行全面评估,可发现即使病变局限于子宫的患者其治疗的结局常有较大的差异。20世纪90年代由于手术病理分期的实施,准确分期,术后治疗选择更为合适。1996~1998年对7496例子宫内膜癌5年总生存率为77.6%,较以往(20世纪60~80年代)63%~69%有显著提高。手术病理分期Ⅰ期5年生存率已为88%,而临床Ⅰ期为76%。目前总的治疗原则是早期以手术治疗为主,按分期及高危因素选择最适宜的辅助治疗(或仅手术治疗即可)。晚期患者则以综合治疗为主,根据病变部位及全身状况(年龄,有无内科合并症等)选择手术缩瘤、术后再辅以放射、化疗,或以放射治疗为主辅以化疗及激素治疗。近10年来,随着临床研究的进展,手术(术式)选择、术后放射治疗的选择等均进一步规范。

  有关子宫内膜癌治疗常用方法见表9:

  1.手术治疗

  (1)手术目的及术式选择:手术目的有两方面,一是进行手术-病理分期(surgicalpathologicstaging),探查确定病变的真实范围及确定预后相关的重要因素,其二是切除癌变子宫及其他有可能存在转移病灶(包括附件,腹膜后淋巴结等)。子宫内膜癌临床分期的不准确性是选择适宜治疗的障碍,也是过去多年来导致过治或治疗不足的主要原因。大宗系统的对临床Ⅰ,Ⅱ期内膜癌手术-病理分期研究资料已表明临床早期内膜癌存在较高的盆腔及腹主动脉淋巴结转移。前瞻性手术分期的研究表明淋巴转移率随肌层浸润深度,组织分化程度和宫颈或峡部受累而增高。癌瘤的分级、肌层受浸的深度和预后有显著的相关性。临床分期对淋巴结转移、肌层的浸润深度、腹腔内播散、附件转移、腹腔细胞学检查等均不可能作出评估。在癌肿组织学分级上,子宫切除后的标本与诊刮标本有高达20%~26%误差,宫颈管活检的假阳性率可为30%~34%(Sevin,1996;曲玉清,2002)。大量临床研究已表明临床I期内膜癌中有25%已有子宫外的病变存在。临床Ⅰ期分期总误差为12%~22%(表10),而Ⅱ期可高达60%~75%(彭芝兰等,1997;Diasia,2002),即临床Ⅱ期患者中有60%~75%实际为Ⅰ期或Ⅲ期病变。子宫内膜癌中约75%的患者临床分期为Ⅰ期,因此首选手术进行分期,了解癌变真实的播散范围,确定有无影响预后的危险因素,对患者术后辅助治疗的选择具有重要意义。手术病理分期所积累的病理资料,亦有助于对癌瘤生物学行为的研究,有助于发现宫外病变,增加处理依据,在同一期别上比较治疗效果。

  近年来大量病例分析临床Ⅰ期与手术病理分期误差率为25%(Disaia,2002)。

  (2)术式选择依据:

  ①术前临床分期包括妇科检查、分段诊刮病理检查结果、影像学检查及其他辅助检查。

  ②术中探查发现:包括腹腔冲洗液细胞学检查、可疑病变部位活检及冰冻切片(frozensection)检查、剖视子宫肉眼检查癌灶大小、部位、肌层浸润深度、宫颈管有无受累及冰冻切片检查结果。

  ③患者年龄,全身健康状况及有无内科合并症,综合考虑决定手术范围。

  (3)各期手术治疗:

  ①临床Ⅰ期:临床Ⅰ期子宫内膜癌的手术治疗:适宜的手术方式为经腹筋膜外子宫全切、双侧输卵管及卵巢切除术(extrafacialhysterectomyandbilateralsalpingo-oophorectomy,TAH/BSO)及选择性的盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除术或腹主动脉旁淋巴结取样术(selectedpelvicandparaaorticlymphadenectomyorsampling)。

  美国GOG研究报道对895例临床Ⅰ期子宫内膜癌手术-病理分期研究中G1、G2占77.7%,癌肿位于宫底部为77.8%;完全没有任何复发危险因素(深肌层浸润,淋巴转移,腹腔细胞学阳性,子宫外转移,宫颈及峡部受累等)占58.4%。患者若无任何与复发相关的危险因素则不需要作术后任何的放射治疗,亦可避免术后放射治疗所引起的并发症,节约治疗费用。对临床Ⅰ期患者来说进行彻底全面的手术病理分期的同时也是进行手术治疗。作下腹切口,开腹后术中应用生理盐水200ml冲洗盆腹腔,收集冲洗液送做细胞学检查并全面探查及切除可疑的病灶送检。切除子宫后应立即剖视,肉眼检查癌肿大小、部位、肌层受累深度,并可取样作冰冻切片检查了解肌层受累情况。国内外均有报道认为术中剖视子宫,作冰冻切片检查为判断临床Ⅰ期肌层浸润最佳方法,其阳性符合率最高。因双侧附件常有镜下转移癌灶原则上均应切除,对个别年轻妇女,经术中手术分期为ⅠAG1子宫内膜样腺癌,并有条件随访者能否保留一侧卵巢尚需作一定前瞻性研究方可得出初步结论。国内哈尔滨医科大学、华西医科大学等分别对内膜样癌ⅠA、BG1年轻患者保留了子宫内病变对侧的卵巢(作楔形活检阴性),已有随访6年以上健在无复发的报道。

  有关腹膜后淋巴结切除术或腹膜后淋巴结取样术的问题,按1988年FIGO手术病理分期要求,若患者全身情况许可(无严重内科合并症如高血压、糖尿病、心血管疾患、过度肥胖及高龄等因素)应争取做腹膜后淋巴结切除或取样术,因临床Ⅰ期中多数腹膜后转移为组织学转移(即镜下转移),以淋巴切除术为佳。鉴于低危组ⅠA、BG1患者淋巴转移率低(盆腔淋巴结转移率<2%,腹主动脉旁淋巴转移率为O),故可不作淋巴结切除或淋巴结取样。据报道临床Ⅰ期中G2,G3患者,ⅠA盆腔淋巴转移率为1%~11%,腹主动脉旁淋巴结阳性率为4%~7%,ⅠB期则10~26%,7~16%,ⅠcG3盆腔淋巴结转移28%~30%,故除低危组外临床Ⅰ期均应作淋巴结切除术并有病理组织学检查作结论。盆腔淋巴切除术本身是分期手段,但临床Ⅰ期患者中多数腹膜后淋巴结转移为组织学转移,对组织学转移的病例中淋巴结切除术除有诊断上的作用外,彻底切除亦有治疗作用,其5年生存率有显著改善。

  Averette等认为高危病例(high-riskcases)有以下一种或多个因素,即应作腹膜后淋巴结盆腔及腹主动脉旁切除或取样:

  病理组织学检查高危特殊类型如浆液性乳头状腺癌(UPSC),透明细胞癌(CCC),鳞癌及腺鳞癌。

  G2、G3子宫内膜样腺癌同时有>50%肌层受累者。

  肉眼(大体)疑有盆腔淋巴结、附件、腹主动脉旁可疑转移者。

  癌肿累及宫腔50%以上或血清CAl25值有显著升高者。切除或取样腹主动脉旁淋巴结有困难者,又有术后盆腔放射治疗禁忌者应作盆腔淋巴结切除。

  腹膜后淋巴结切除的范围:

  盆腔淋巴结切除术:切开盆壁腹腔进入腹膜后间隙,对于沿血管增大的任何淋巴结均应切除、并作组织学检查;若无增大的淋巴结则应从髂总动脉下段,髂外内动脉至腹股沟整块组织切除,清除闭孔神经上方在闭孔窝中的全部组织,术后应于双侧闭孔窝处放置负压引流以免发生淋巴囊肿。

  腹主动脉旁淋巴结切除或淋巴结取样范围:上界应在十二指肠第2、3部跨腹膜后大血管处,下界为腹主动脉分支处,包括右侧,前,左侧,骶前组,共15~20个淋巴结。原则上应作系统切除或多区取样,若有明显增大可疑转移淋巴结可选择性切除(sampling)送检,若切除或取样困难可作细针穿刺活检(FNA)明确有癌瘤转移的诊断即可。

  腹腔镜手术进行分期及在腹腔镜协助下经阴道子宫和双侧附件切除术(laparoscopicstagingandconjunctionwithlaparoscopic-assistandvaginalhysterectomyandadnexetomy)选择性地应用于子宫内膜癌Ⅰ期低危患者之治疗近年来国内外已有较多报道,有分期可靠、损伤小、术后恢复快等优点,但术者应有熟练之手术技巧,必要时应能及时开腹手术(Malur,2001;FIG0,2001,2003)。

  鉴于子宫内膜浆液性乳突状癌(UPSC)恶性程度高、早期淋巴转移及盆腹腔转移的特点,其临床Ⅰ期手术范围应与卵巢癌相同。除分期探查、切除子宫及双附件以及腹膜后淋巴结外,亦应切除大网膜及阑尾(FIGO2001,2003)。临床Ⅰ期手术分期及治疗步骤见图12:

  ②临床Ⅱ期:由于Ⅱ期子宫内膜癌变已累及子宫颈,可直接或经淋巴蔓延,播散途径与子宫颈癌相同。多选用经腹广泛性子宫及双附件切除术、盆腔淋巴及腹主动脉旁淋巴结切除或淋巴结取样(radicalhysterectomy,bilateralsappingo-oophorectomy,pelvicandparaaorticlymphyadenctomy)。术式多选用Wertheim式。盆腹腔冲洗液细胞学检查,全面探查对可疑病变部位取样作冰冻切片检查,术中剖视切除之子宫、附件,经手术及病理检查确定有无子宫外的病变存在;癌组织可送作雌、孕激素受体检测等为术后选用辅助治疗的依据。对高龄、过度肥胖、有严重内科合并症Ⅱ期患者,或宫颈癌肿过大者,可采用放射与手术联合治疗。可先放射治疗后再作筋膜外子宫全切除术及双附件切除及淋巴结取样,有缩小手术范围、减少术中危险及术后并发症的优点。此类先放射后手术患者应按1971年临床分期。鉴于临床Ⅱ期(分段诊刮行分期)误差大,部分学者已提出以筋膜外子宫全切除及双附件切除及淋巴切除术为好,术后若确诊为Ⅱ期可补充放疗(Disia,2002)。

  ③临床Ⅲ期及Ⅳ期:属晚期癌,治疗应为综合治疗,首选手术的目的是明确分期及缩瘤,尽可能切除肉眼可见的癌瘤,要求达到镜下水平。晚期子宫内膜癌的诊断常是在手术探查时确定,若能完成手术治疗做到尽可能缩瘤,可为术后选用其他辅助治疗创造条件提高疗效。与卵巢癌相比,子宫内膜癌对化学抗癌药物不够敏感,故手术缩瘤对患者来说是更为重要。术中尽可能切除癌肿,切除大网膜、增大的淋巴结、子宫及双附件,术后辅以放射、化疗、激素等综合疗法,可延长患者生存时间。

  Ⅲ期:阴道旁受累者应选择盆腔放射治疗,完成治疗后若有可能手术者应做手术探查,若有盆腔转移则应术后扩大照射或全身化疗。若为“附件包块”之临床Ⅲ期应首先手术,明确附件包块的性质,行手术-病例分期,对多数病例可完成肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery)。某些病例卵巢包块并非宫内膜癌转移至卵巢,而是原发性卵巢癌,经手术切除,组织学标本方证实明确诊断。

  Ⅳ期:有盆腔外转移证据之患者应选用全身化疗或激素治疗,局部放射治疗,特别对脑、骨转移疗效好,盆腔放射治疗可能有助于控制复发及局部癌灶所引起之并发症,如流血等。

  对晚期患者不主张作广泛性子宫切除术,因其可能影响晚期子宫内膜癌生存期及存活率。即便是USPC者亦有主张对Ⅳ期患者尽可能行肿瘤细胞减灭术,并认为若缩瘤后残留癌灶<1cm,术后加用紫衫醇(泰素)及铂类化疗可获较好疗效(Briston,2000)。

  ④术后辅助治疗的选择(图13):

  2.放射治疗放射治疗(radiationtherapy)是治疗子宫内膜癌有效的方法之一,但单纯的放射治疗Ⅰ期子宫内膜癌的5年生存率仅为52%,疗效明显低于手术治疗或手术与放射联合治疗的5年生存率,平均低20%。目前多数学者认为单纯放射治疗仅用于有手术禁忌证的患者或无法手术切除晚期子宫内膜癌患者,近20年来由于对子宫内膜癌转移途径及预后相关因素研究的深入及放射治疗技术的进展,已证实手术与放射联合治疗可明显降低局部复发,提高生存率,对子宫内膜癌放射治疗已进一步受到重视。

  (1)放射治疗方法及放射源:对子宫内膜癌的常用放射治疗方法为腔内照射(intracavitaryradiation)及体外照射(externalbeamradiation)2种。腔内照射多用后装腔内照射(afterloadingsystems),其放射源有低能放射源镭(Radium)或137铯(137Cesium),高能放射源为60钴(60Cobalt)或192铱(192Iridum)。中国医学科学院孙建衡等采用二个剂量参照点(正常组织受量A点及肿瘤部受量F点)来评估腔内治疗剂量分布的合理性,临床简易可行,具有实用价值。体外照射常用60Co或直线加速器(linearaccelerators)。

  (2)外照射范围:

  ①盆腔外照射:包括上界L4或L5,两侧为距骨盆侧壁1~2cm,下界包括阴道上1/2,一般使用2或4照射野(four-field),后者用于肥胖患者可减少放射线对皮肤及皮下组织损伤。

  ②腹主动脉旁淋巴结区:即盆腔照射区向头侧扩展区(cranialextensionofthepelvicfield),由盆腔外照射点向头侧扩展长18cm,宽8cm包括腹主动脉旁淋巴结及肾动脉淋巴结。若仅有髂总淋巴结受累者则可用头侧扩展长9cm包括腹主动脉下段照射。

  ③全腹照射(wholeabdominalradiotherapy,WAR)仅用于腹腔转移晚期患者,多用移动条形照射(movingstrip)。

  (3).临床应用

  ①单纯放疗:用于高龄,有严重内科合并症,无法手术或晚期患者,应按临床分期(FIGO,1971)选用放射治疗。腔内(后装)A及F旁,总剂量为45~50Gy,每周1~2次,分6~7周完成。体外照射总剂量40~45Gy,6周内完成。对临床ⅠA期G1,不能接受手术治疗者可选用单纯腔内照射外,其他各期均应采用腔内腔外照射联合治疗。

  ②术前放疗:

  A.术前放射治疗的目的及优点:降低术中癌肿播散的危险,预防复发,提高生存率。术前放射治疗时对癌细胞有细胞毒性作用,并可封闭淋巴管及微血管,预防术中癌细胞播散和转移;放疗可缩小癌灶,创造手术条件或消除隐匿性的转移灶。

  B.术前照射种类:术前全剂量照射:即腔内加体外照射,剂量与单纯放射治疗相同。完成治疗后2~3个月行子宫全切及双附件切除术。

  术前腔内全剂量照射:剂量为45~50Gy,完成照射后8~10周可行子宫及双侧附件切除。

  术前腔内部分剂量照射:即在A及F旁照射剂量大于20Gy,分2~3次,每周1次,放疗后10~14天可作手术切除子宫及双附件。

  术前体外照射:不宜行腔内照射者(如子宫大于10~12周,或有宫腔外播散病变者)。盆腔外照射剂量为20Gy,于2~3周内完成,每周1次。

  中国协和医科大学报道采用术前腔内全剂量放射治疗子宫内膜癌临床Ⅰ期、Ⅱ期,5年生存率96.5%及90%,高于术前非全剂量腔内照射组(84.8%,51.4%),单纯放疗组(62.5%,62.7%)及单纯手术组(83.1%,82.0%)。

  ③术后放疗:

  A.术后放疗的目的及优点:

  目的:给予有或可能有淋巴转移区术后放疗可提高疗效;对盆腔残留或可疑区照射,减少复发;补充对阴道切除不足,减少阴道复发,提高生存率。

  优点:可根据手术病理分期的结果明确癌变范围及有无高危因素,确定是否选用放射治疗及种类(腔内或体外),放射治疗的范围及部位。既可消灭残留或可疑残留的病灶,预防复发,又可避免不必要的放疗,减少因放疗引起之并发症及费用。对子宫内膜癌来说,因多数患者并不存在复发高危因素,在适当的手术治疗后,约58.1%以上的Ⅰ期患者不需要任何的辅助治疗。大量的研究认为术后放射治疗不宜选用低危及中危组的Ⅰ期患者,包括:A.全部G1,无肌层受累者;B.G2,肌层受累<1/2者。高危患者已行全部手术分期排出子宫外病变存在,术后放射治疗的受益尚不能肯定,但目前仍采用术后外照射,预防盆腔复发。对G3,肌层受累>1/2,此种极高危之患者术后仍可采用辅助放疗。阴道腔内照射多采用术后发现有宫颈受累之患者。Green1983年报道10例Ⅳ期内膜癌患者,经先作缩瘤术,残留癌灶≤2cm,术后放疗其5年生存率为70%,而残留癌灶>2cm者,虽经术后放疗,但全部在2年内死亡。认为有可能先手术缩瘤满意者,术后放疗可提高晚期患者生存率。

  B.方法及剂量:术后全盆腔照射:剂量为40~50Gy,每周2次,4~6周完成,每次180~200cGy,用于盆腔淋巴结受累或附件有转移患者。

  腹主动脉旁扩大区照射:剂量30~40Gy,每周2次,3~4周内完成。照射前应行肾扫描,定肾位,并行保护,若术前已行体外照射者应减少术后照射剂量。

  术后腔内照射:适用于手术范围不够,如阴道切除长度不足,有癌瘤残存或疑有残存者,剂量20Gy可于术后2周开始,2~3周内完成。

  术后腹腔内放射治疗(intraperitonealradiation)为应用放射性核素P32(radioactivephosphorous)的纯β射线作用于腹腔表面2mm深,每次剂量为15~20mcip32,加入500~1000ml生理盐水中注入腹腔。

  综上所述,放射治疗为子宫内膜癌重要的治疗方法之一,特别是手术与放疗的联合应用,对减少复发,提高5年生存率具有重要的作用。

  首选放射治疗,其治疗步骤见图14:

  4.化疗子宫内膜癌诊断时大约70%~75%是临床Ⅰ期,可选用手术治疗。对有高危因素的Ⅰ期及复发或晚期子宫内膜癌,除手术治疗外,放射治疗对控制局部复发效果较好,大剂量孕激素治疗对激素受体阳性者也有一定的效果。因此近年来不少作者对子宫内膜癌的细胞毒药物化学治疗进行了研究,尽管有不同的结果,但大多数学者的报告的结果显示,化疗对具有高危因素子宫内膜癌的盆腔外复发可能有一定的预防作用,复发及晚期癌对化疗有一定的客观反应率。现在一般认为子宫内膜癌化疗的适应证包括(Pustilnik,2000):①有高危因素的Ⅰ期子宫内膜癌,如肿瘤侵犯深肌层、低分化肿瘤、淋巴管瘤栓、恶性程度高的病理组织类型如浆液性乳头状癌和透明细胞腺癌;②肿瘤累及宫颈或子宫下段;③子宫外转移如肿瘤侵犯附件、腹膜、大网膜或腹膜后淋巴结等;④子宫内膜癌复发。

  子宫内膜癌的化疗最早开始于20世纪60年代。早期的研究主要是单一药物化疗。目前发现氟尿嘧啶、长春新碱、甲氨蝶呤、依托泊苷(足叶乙甙)等单一化疗药物对子宫内膜癌有一定的缓解率。比较多的资料表明顺铂(或卡铂)、多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)、异环磷酰胺及紫杉醇(泰素)等对子宫内膜癌有肯定疗效。一般说来,有效的单一药物化疗有效率在20%~40%,而有效时间(responseduration)较短,一般只有4~8个月。关于单一药物治疗子宫内膜癌的研究报告见表11。

  从上表可看到,子宫内膜癌单一药物化疗在20世纪80年代及90年代初期研究较多,近年研究已趋减少。上述研究的对象基本上都是晚期或复发的有可测量病灶的患者,但患者的具体情况并不完全一致,例如有的曾做过放射治疗或激素治疗,有的则没有,因此不同作者报道的不同化疗方案及疗效并不具有可比性。

  总的来说单一药物化疗虽有一定效果,但疗效不满意。多年来,许多作者在联合化疗方面进行了一些探索,发现联合化疗的有效率可达40%~60%,目前单一用药已被联合化疗所取代。

  在子宫内膜癌,最常用的联合化疗是顺铂加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)(PA方案),或者是顺铂加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)再加环磷酰胺(PAC方案),具体方案如下:

  PAC方案或PA方案治疗复发子宫内膜癌的研究报告见表12。

  有学者对PAC方案或PA方案治疗具有高危因素子宫内膜癌患者中的应用效果进行了研究。Burke(1994)等于1985~1992年间,对具有高危因素的子宫内膜癌62例患者手术后给予PAC方案化疗,共6个疗程,平均随访37个月。结果显示尽管化疗不能预防远处转移,但可提高患者的生存率,无宫外扩散者3年存活率可达82%,有宫外扩散者3年存活率为46%。Tsunoda等对161例手术后具有高危因素的子宫内膜癌患者,术后给予PAC方案化疗,未用放疗,甚至获得了较术后放疗更好的存活率。OBrien(1994)对26例具有高危因素的子宫内膜癌患者术后给予PAC方案化疗,4个疗程后给予盆腔外照射,随访46个月,结果4年存活率为58%。Smith(1994)等于1984~1992年间对39例具有高危因素的子宫内膜癌,术后给予PAC方案化疗,共6个疗程。然后再给予外照射,平均随访27.3个月,结果非浆液性乳突状癌的2年无瘤生存率72.5%,而浆液性乳头状癌的2年生存率是22.5%。Price(1993)等应用PAC方案治疗了19例子宫内膜浆乳癌患者,在手术基本切净的基础上,紫杉醇联合铂类或其他药物在卵巢癌化疗中取得了较好的疗效,近年来也用于子宫内膜癌的化疗。Price(1997)用紫杉醇(泰素)和卡铂对20例晚期、复发或组织学上高危的子宫内膜病人进行联合化疗,具体方案如下:

  在其治疗的20例患者中,8例有可测量的病灶,其中5例肿瘤明显缩小,有效率为63%。作者认为该方案对子宫内膜癌有效,而且其副反应可以接受。

  Dimopoulos(2000)用紫杉醇(泰素)和顺铂联合对24例转移或复发的子宫内膜癌进行化疗,化疗方案如下:

  在其治疗的24例患者中,最多化疗6个疗程,结果7例完全缓解,9例部分缓解,缓解率达67%,平均缓解时间7个月。但该方案有44%的患者出现神经毒性,22%出现3~4度的粒细胞减少。

  其他作者也提出了一些联合化疗方案,并认为有较好的疗效。Bafaloukos(1999)用卡铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及甲羟孕酮(JMF-M方案)治疗了23例晚期或复发子宫内膜癌患者,JMF-M方案的具体用法为:卡铂300mg/m2、甲氨蝶呤(MTX)30mg/m2、氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2均第一天给药,每3周重复,同时服用醋酸甲羟孕酮300mg,1次/d。结果有17例缓解,缓解率达到74%,缓解时间超过10个月。

  患者对该方案的耐受性良好。

  Lissoni(1997)用紫杉醇(泰素)联合表柔比星和顺铂治疗了30例以前未接受过放疗或化疗的年龄不超过75岁的晚期或复发性子宫内膜癌患者,结果总的临床和病理缓解率分别为73%和35%,认为此方案可以作为一线化疗方案进一步研究。具体用法为:表柔比星70mg/m2,紫杉醇(泰素)175mg/m2,顺铂50mg/m2,每3周重复。

  Pierga(1996)等报道了应用依托泊苷(足叶乙甙),氟尿嘧啶(5-Fu)及顺铂(DDP)联合化疗,治疗晚期的子宫内膜癌,共49例。化疗方案如下:

  3~6个疗程后评价疗效,平均缓解率为41%,其中14.3%为完全缓解,平均存活14个月,有反应者的存活期是20个月,有3例于治疗后5年仍存活。3~4级的副反应是:白细胞减少<25%,血小板减少为14%,5人有末梢神经毒性,6人有肾功能受损,无因治疗引起的死亡。为进一步提高疗效,该作者(1997)在上述方案的基础上在化疗的第一天加上多柔比星(阿霉素)35mg/m2静脉点滴,结果平均缓解率达到45%,平均存活14个月,但副作用明显增加。

  Long(1995)等对30例晚期或复发的子宫内膜癌,应用甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱(Vinblastine,VBL)、多柔比星(阿霉素,ADM)及顺铂(DDP)联合化疗。取得了67%的缓解率,其中27%完全缓解。平均存活9个月,有反应者平均存活11个月。主要副反应为:胃肠道反应、神经毒性、肾毒性、脱发等,有2例死亡可能与化疗有关。

  Jenning等应用顺铂(DDp)+多柔比星(ADM)+依托泊苷(VP-16)联合化疗,6~8个疗程,再联合放射治疗。共治疗18例低分化癌、浆乳癌或晚期的子宫内膜癌。其2年存活率达67%。

  近年Umesaki(2000)在对14例有淋巴结转移患者的化疗中,提出了与上述方案近似的方案(PVP方案),患者总的5年存活率为50%。该方案将多柔比星(阿霉素)改为吡柔比星(吡喃阿霉素),并调整各药用量如下:

  另外,还有作者将细胞毒药物与激素治疗联合应用,取得了较好的疗效。Pinelli(1996)用卡铂、醋酸甲地孕酮(美可治)及他莫昔芬(他莫昔芬)治疗了18例晚期或复发的子宫内膜癌患者,卡铂300mg/m2,每4周重复,共6个疗程或至疾病进展,美可治80mg口服,2次/d,与他莫昔芬(他莫昔芬)20mg口服,2次/d,每3周重复。结果在可评价疗效的13例患者中,CR4例(30.8%),PR6例(46.2%),SD1例,完全缓解患者的存活时间为33个月。Piver等应用氧芬胂(马法兰)0.2mg/kg,1次/d,口服4天及氟尿嘧啶(5-Fu)10~15mg/kg,每天静脉输注,4天,每4周重复以上化疗。同时应用甲羟孕酮(安宫黄体酮,MPA)400mg,肌肉注射,每周2~3次(平均1g/每周),共治疗50例晚期或复发的子宫内膜癌,达到了48%的缓解率。化疗药物与激素联合应用值得探讨。

  总之,在子宫内膜癌,化疗对晚期癌、复发癌以及具有高危因素的术后患者均有肯定疗效,尤其PA或PAC方案应用较普遍,但化疗不能代替手术及放疗。在用药的选择、剂量、疗程以及与手术、放疗及内分泌治疗的关系等还有待近一步研究。

  4.内分泌治疗早期的动物实验证明了无孕激素对抗的外源性雌激素对子宫内膜有一个持续的刺激作用,可使子宫内膜由增生发展到癌变。Kistner于1959年证实了孕激素可使子宫内膜癌的腺体向良性逆转。以后又有作者对488例内膜癌患者的子宫内膜进行手术前后的比较观察,结果发现术前给予孕激素治疗者,其子宫内膜较治疗前在结构及功能上均向更好的方向转化。孕激素的作用机制,按“二步机理”,即孕激素分子先进入胞浆,与受体结合形成复合物再进入胞核。激素受体复合物进入细胞核内是激素作用的关键一步,激素受体复合物影响着癌细胞内DNA的转录反应,可能延缓了DNA及RNA的复制,从而抑制肿瘤细胞的生长,孕激素与受体的作用是在基因水平上调节着细胞的生物活性。孕激素治疗后的组织像为腺体与间质发生逆转改变,使癌细胞分化趋于成熟。陈晨等(1997)也证实了孕激素除抑制雌激素的促增生作用外,对肿瘤细胞有直接作用,使肿瘤细胞生长受抑,促使其向成熟转化,细胞发生凋亡及萎缩。

  Kelley与Baker等于1961年首次报道了应用中等剂量的孕激素治疗了21例复发的子宫内膜癌,达到了29%的缓解率。

  Kauppila复习了文献,在1068例子宫内膜癌、乳腺癌及卵巢癌中,用孕激素治疗,达到了平均34%的缓解率。缓解持续时间为16~28个月,平均存活18~33个月。

  RandallTc等报道了12例年轻、高分化腺癌,应用孕激素治疗后,达到75%完全缓解率。但是,LevyT最近报道5例年轻、要求保留生育功能的高分化腺癌,应用醋酸甲地孕酮160~320mg/d,连续6~9个月,只有1例完全缓解。

  LawtonF报道了应用孕激素治疗晚期或复发、转移的内膜癌,其有效率<20%。

  孕激素因其服用方便、毒性小、能耐受,在子宫内膜癌的治疗方面已应用了几十年。但各作者报道的疗效不甚一致,有诸多因素均可影响缓解率。最重要的是肿瘤的分化程度及雌、孕激素受体(ER、PR)状况。GOG组曾对47例已知肿瘤分级及ER、PR的子宫内膜癌患者进行孕激素治疗的观察:肿瘤分级1及肿瘤分级2的患者其缓解率分别为20%及24%,而12例肿瘤分级3的患者对孕激素治疗均无反应。

  Kauppila等报道了孕激素受体(PR)阳性的内膜癌对孕激素的反应明显,其缓解率可达89%,而PgR阴性者,其缓解率只有17%。GOG组对51例内膜癌给予孕激素治疗,ER、PR均阳性者,其缓解率可达40%;反之ER、PR均阴性者,其缓解率只有12%。

  此外,肿瘤体积大、原发的晚期癌、近期复发,年龄大等均为对孕激素反应的不良因素。许多作者指出,年轻者较老年患者对孕激素治疗反应较好。但也有作者认为,老年患者的肿瘤多为低分化,所以决定肿瘤对孕激素治疗的反应仍是组织分化程度而不是年龄。Reifenstein等观察到,术后半年内复发者服用孕激素,其缓解率只有6%,而术后5年后复发者服用孕激素的缓解率可达65%。事实上,低分化的肿瘤复发与转移常较早,因此病程长短实际上也反映了肿瘤的分化程度。

  有作者统计,在早期内膜癌,应用孕激素者死于心血管病的比率较不用孕激素者明显升高。因此,目前认为,在早期内膜癌,孕激素不做为手术后的预防用药,除非患者具有高危因素,而且肿瘤的雌、孕激素受体为阳性者。对晚期或复发癌、有手术禁忌证者、年轻的早期内膜癌希望保留生育功能者均可用孕激素治疗。对年轻、保留生育功能的内膜癌,孕激素治疗中,每3~6个月需B型超声及内膜活检或诊刮,以观察疗效。

  至于给药途径,KauppilaA等对287例患者给予肌注醋酸甲羟孕酮(MPA),223例给予口服醋酸甲羟孕酮(MPA),口服者缓解率似略高,但与肌注者相比无统计学差异。

  关于用药剂量,Lentzss等(1996)报道了应用大剂量的Megestrolacetate(MA)800mg/d,连用1个月,治疗了63例复发及晚期的内膜癌,收到了24%的缓解率。结果显示:对分化好的肿瘤效果好,低分化者效果差;用大剂量与低剂量缓解率无不同;缓解率在晚癌及复发癌之间也无不同。总的存活时间是7.6个月,有3人出现高血糖;3人体重增加>20%;3人死于心血管病与糖尿病,不能除外与服药有关。因此,作者认为,既然大剂量与低剂量无明显差异,主张应用大剂量激素治疗。

  GOG推荐孕激素剂量为:口服甲羟孕酮200~250mg/d或醋酸甲地孕酮160~320mg/d。

  常用药物有:醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)200~250mg/d;己酸羟孕酮(长效黄体酮,hydroxyprogesteronecaproate,HPC)250~500mg,每周两次;醋酸甲地孕酮(megestrolacetate,MA)160~320mg/d。用药时间至少3个月。孕激素副反应较轻,可引起水纳潴留,水肿,体重增加,头疼。药物性肝炎、血栓性静脉炎及高血压偶有发生。一般说来,副反应于停药后即逐渐消失。

  他莫昔芬(他莫昔芬,Tamoxifen,TMX或TAM)是一种非甾体类抗雌激素药物,并有微弱的雌激素样作用。他莫昔芬(TAM)与雌激素竞争受体,抑制了内源性雌激素与受体结合,减少了雌激素对子宫内膜促进增生的作用。TMX也可提高孕激素受体水平。PR水平低的肿瘤,可先用他莫昔芬(TAM)使PR水平升高后再用孕激素;或他莫昔芬(TAM)与孕激素同时应用,均在晚期或复发的内膜癌达到了一定的缓解率。他莫昔芬(TAM)也可能直接作用于腺癌细胞,使之抑制有丝分裂。但是,他莫昔芬(TAM)在动物实验及对乳腺癌的治疗中均有导致子宫内膜癌的报道,这可能与他莫昔芬(TAM)的雌激素样活性有关。在一个1846例绝经后的乳腺癌的报道中,给予他莫昔芬(TAM)40mg/d,给药组内膜癌的发生率明显高于对照组,尤其在他莫昔芬(TAM)应用大于2年以上者,内膜癌的发生率明显升高。但也有作者在实验室研究中,未见到他莫昔芬(TAM)有刺激子宫内膜癌细胞系生长的作用,甚至有的作者认为他莫昔芬(TAM)有抑制子宫内膜癌细胞系生长的作用。总之,在子宫内膜癌的治疗中,单独应用他莫昔芬(TAM)要十分慎重。

  他莫昔芬(TAM)的副反应主要是潮热,畏寒,急躁等类似更年期综合征的表现,也可有轻度骨髓抑制、头晕、恶心、不规则阴道出血或闭经。一般用量为10~20mg,2次/d。此外,有作者曾应用氯米芬(克罗米芬)在子宫内膜癌看到组织学的改变。也有作者应用LH-RH类似物治疗晚期内膜癌,观察到了一定的效果,但均因例数太少,经验不多,难下结论。有作者对21例妇科恶性肿瘤患者,经腹壁皮下注射高舍瑞林(gosorelin)3.6mg,每四周重复。有4人缓解,9人稳定,8人进展,无明显副反应。但21人中只有7例子宫内膜癌。还有待进一步研究。

  5.复发癌的治疗早期子宫内膜癌的复发,一般认为与局部治疗不彻底或首次治疗时已有子宫外的亚临床转移有关。大约有四分之一的早期子宫内膜癌病人在治疗后复发,其中超过一半在2年内复发,四分之三在3年内复发。梁立治(1998)报道在其手术治疗的Ⅰ期子宫内膜癌569例中,71例于术后半年后出现复发,复发率为12.5%,82.3%在术后3年内复发。至于复发部位,Aalders(1984)等报告了379例复发的内膜癌,其中50%为局部复发,29%为远隔转移,21%为局部复发加远隔转移。盆腔外远处转移部位常见的有肺、腹腔、腹膜后或锁骨上、腹股沟淋巴结、肝、脑、骨骼等。另外还有腹腔镜辅助经阴道子宫切除术后腹部穿刺部位内膜癌复发的报道(MuntzHG,1999)。梁立治(1998)报道阴道顶端是最常见的复发部位,占36.5%,以下依次以盆腔占19.8%,肺部占13.5%,腹部占10.3%,腹主动脉旁淋巴结占6.3%,外阴占6.3%,其他占7.3%。复发部位与手术彻底性及术后有否辅助治疗有关。Morrow(1991)报道Ⅰ期子宫内膜癌单独手术治疗术后复发50%发生在阴道或盆腔,而手术加放疗仅30%复发部位在阴道或盆腔,70%的复发为远处转移。

  复发癌的治疗比较困难。治疗方案应根据具体情况因人而异。

  阴道断端及盆腔复发,如以前未接受过放射治疗,原则上应首选放射治疗。Wylie(2000)对58例以前未做过放疗的复发性子宫内膜癌进行了全量放疗,方法为外照射结合腔内铯插植,平均放射剂量为81.5Gy,结果超过60%的患者得到局部控制,5年和10年生存率分别达到53%和41%。

  如果肿瘤直径大于2cm,最好先采用手术切除,术后再辅以放射治疗。发现阴道复发后,要首先通过全身检查包括盆、腹腔CT、胸部X线等除外其他复发灶,必要时可以考虑通过手术来了解腹腔内或腹膜后淋巴结有无亚临床转移。实际上,部分仅通过临床及辅助检查认为盆腔中心性复发的患者存在盆腔外的转移,单纯盆腔外照射难以达到满意的治疗效果。最大限度肿瘤细胞减灭术也可用于复发子宫内膜癌的治疗。Scarabelli(1998)对20例复发性子宫内膜癌患者进行了肿瘤细胞减灭术,患者初次手术至复发时间平均16.9个月,初次手术后根据具体情况补充了放化疗。20例患者中,4例盆腔复发肿瘤直径大于5cm,3例腹膜后有多发转移,13例盆腹腔广泛转移。手术范围包括部分肠切除、大网膜切除、广泛腹膜剥除、脾切除、全阴道切除、输尿管切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除等。术后有13例无肉眼残余瘤。除2例围术期死亡外,对其他18例患者进行了随访,结果有10例术后再次复发,无肉眼残余瘤患者的复发时间明显长于有肉眼残余瘤者,前者的中位累积生存时间为11.2个月,三分之一患者的生存时间达到80个月。作者认为肿瘤细胞减灭术可用于复发子宫内膜癌的治疗以改善患者预后,手术应尽量达到无肉眼残余瘤。但此手术的并发症较多,该报道中包括大出血1例、肠瘘1例,还有2例围术期死亡。至于扩大的广泛性的手术即盆腔的脏器清扫术(exenterativesurgery)应严格选择那些只限于盆腔或阴道复发者。该手术是由AlexanderBrunschwig于20世纪40年代开始发展起来的,主要用于阴道或盆腔的肿瘤。宫颈癌的盆腔中心性复发时应用盆腔脏器清扫术已有一定经验,而在复发的子宫内膜癌经验尚不足。Morris(1996)等报告了4所医院自1955~1988年对20例复发的内膜癌进行了盆腔的脏器清扫术,患者的平均年龄为65岁(44~79岁),其中14例在初始治疗时接受过盆腔放疗,另外6例在复发后施行盆腔脏器清扫术前接受过化疗或内分泌治疗。20例中有10例存活,其中7例随访时间大于5年,6例死于内膜癌,4例死于其他疾病。对存活者随访时间平均为89个月,5年存活率为45%。Barakat(1999)回顾性总结了其l947~1994年盆腔脏器清扫术治疗44例复发的子宫内膜癌的经验。44例中,有10例在盆腔脏器清扫术前未做过放射治疗,初次手术至盆腔脏器清扫术的平均间隔时间为28个月。行全盆腔脏器切除术23例,前盆腔脏切除20例,后盆腔脏器切除术1例。患者总的存活时间为10.2个月,9例存活超过5年。尽管盆腔脏器清扫术手术病率较高,但对中心性复发的放疗失败的部分子宫内膜癌仍是可供选择的手段之一。

  孕激素因其副作用小,可以应用于所有复发的内膜癌,尤其是高分化及受体阳性者。如疗效确实可长期应用。有时孕酮加用他莫昔芬(他莫昔芬)也可收到一定效果。

  化疗在复发癌也经常应用,相关内容见子宫内膜癌的化疗部分。

 
 
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